In einer engen Kooperation der Arbeitskreise von T. Schrader (Univ. Duisburg-Essen) und G. Bitan (UCLA) wurden molekulare Pinzetten entwickelt, die die pathologische Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen hochwirksam unterbinden. Die Entdeckung wurde in der renommierten Fachzeitschrift J. Am. Chem. Soc. veröffentlicht und sofort als Highlight im anwenderbezogenen Blatt Chem. & Engin. News hervorgehoben.

Abbildung 1: Darstellung einer Protofibrille des fehlgefalteten Alzheimer-Peptids mit ihrer typischen U-Form und der internen Salzbrücke (schwarzer Kreis); Daneben: Komplexierung eines Lysins durch die molekulare Pinzette.

Abbildung 2: Angriffsorte der molekularen Pinzette (Molecular Tweezers) bei der pathologischen Aggregation von Proteinen; aus J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16958–16969.

Die neuen molekularen Greifwerkzeuge entstanden aus einer langjährigen Zusammenarbeit mit Frank-Gerrit Klärner; sie stellen weltweit die effizientesten künstlichen Rezeptormoleküle für die Aminosäure Lysin dar. Das Alzheimer-Peptid trägt zwei dieser Aminosäuren in seinem fehlgefalteten Mittelteil: Lys-16 und Lys-28. Eine von ihnen bildet eine Salzbrücke mit Aspartat-23 und ist direkt für die Ausbildung einer U-förmigen Struktur verantwortlich, die in allen Fibrillen gefunden wird. Durch Anwendung modernster NMR- und massenspektrometrischer Verfahren wurde nachgewiesen, dass beide Lysine tatsächlich von der molekularen Pinzette komplexiert werden und damit nicht mehr für Salzbrücken zur Verfügung stehen. Dadurch kann das ansonsten sehr klebrige Peptid nicht mehr aggregieren und verliert seine akute Neurotoxizität. Auch andere problematische Proteine werden an ihrer pathologischen Aggregation gehindert – damit eröffnen molekulare Pinzetten einen völlig neuartigen Weg zur Entwicklung einer Therapie von Proteinfaltungskrankheiten (Alzheimer, Parkinson, Diabetes mellitus Typ 2).

Kurz nach der Erscheinung unserer Publikation wurde der Artikel in der weit verbreiteten Zeitschrift „Chemical and Engineering News“ in der Rubrik „News of the week“ vorgestellt ( CEN Oct 3, 2011):