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Ein Gespräch mit dem Gründer des Instituts für Zellbiologie (Tumorforschung), Professor Manfred F. Rajewsky anlässlich der 20-Jahrfeier des IFZ im Jahr 1995. |
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Herr Professor Rajewsky, bevor wir einen Rückblick auf die nunmehr 20jährige Arbeit des Instituts für Zellbiologie (Tumorforschung) werfen, ein paar Worte zu Ihrer Person. Nach Ihrem Medizinstudium und Ihrer Promotion in Freiburg im Jahr 1960 arbeiteten Sie zunächst kurz am Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt. Von dort aus gingen Sie als Research Fellow an das Institute of Cancer Research in London und dann an die School of Medicine der Stanford University in Californien, bevor Sie 1968 nach Deutschland an das Max-Planck-Institut für Virusforschung in Tübingen zurückkehrten, sich 1971 an der Universität Tübingen habilitierten und drei Jahre später zum apl Professor ernannt wurden. 1975 erhielten Sie dann den Ruf nach Essen und wurden Direktor des neuen Instituts für Zellbiologie (Tumorforschung) [IFZ]. Soweit die Daten, die in dieser verkürzten Form natürlich kaum etwas über den Wissenschaftler und seine Forschungsinteressen aussagen. Könnten Sie zunächst kurz beschreiben, welche Situation in der Krebs-Grundlagenforschung Sie zu Beginn Ihrer Auseinandersetzung mit dem Forschungsgebiet vorfanden und welche Ziele Sie seinerzeit besonders herausgefordert haben? Für lange Jahre hat mich der Prozeß der Krebsentstehung am meisten interessiert. Später habe ich begonnen, mehr über Möglichkeiten zur Verbesserung der Krebstherapie nachzudenken. Es hat ja bereits seit Anfang des Jahrhunderts Krebsforschung gegeben. Wie bei den Infektionskrankheiten hatte man immer darauf gehofft, so eine Art Stein der Weisen zu finden, einen Mechanismus, nach dem Krebs grundsätzlich und immer auf die gleiche Weise entsteht. Einen solchen Mechanismus hatte man jedoch nicht gefunden. Als ich anfing, herrschte daher eine gewisse Resignation, was sich auch jungen Leuten wie mir mitteilte. Ich hatte an einem Labor promoviert, das mit seinem Namen dafür stand, die Krebsentstehung nach Einwirkung chemischer Verbindungen vor allem hinsichtlich der Zusammenhänge zwischen Dosis und Wirkung sehr präzise untersucht zu haben. Hunderte von sehr unterschiedlichen Verbindungen (Kanzerogene) stellten sich damals als krebserzeugend heraus. Mir fiel es schwer zu glauben, daß all diese chemisch ganz unterschiedlichen Stoffe normale Zellen immer auf die gleiche Weise in maligne Zellen verwandeln sollten. Viel mehr jedoch interessierte mich ein damals selten diskutiertes Phänomen, nämlich die Tatsache, daß sehr viele chemische Kanzerogene Krebs ganz prädominant in bestimmten Geweben oder Organen entstehen lassen. Bestimmte kanzerogene Stoffe und bestimmte Tumoren gehören sozusagen in gemeinsame Schubladen: Die eine Substanz erzeugt Gehörgangstumoren, die andere Leberkarzinome. Man bezeichnet dieses Phänomen als Organotropie der kanzerogenen Wirkung. Ich habe damals gedacht, man sollte sich viel mehr mit dieser Organotropie beschäftigen, weil sie hinsichtlich der Mechanismen der Krebsentstehung ein Element der Spezifität beinhaltet. Beim Prozeß der Krebsentstehung mußte es offensichtlich wichtige Determinanten geben, die nicht nur in der Reaktivität des jeweiligen Kanzerogens selbst lagen, sondern an unterschiedlichen Eigenschaften der betroffenen Zellen. Um dies zu beweisen, würde man eine Substanz benötigen, die nachweislich mit allen Zellen im Organismus in gleicher Weise reagiert. Wenn sich dann die Tumoren noch immer nur aus bestimmten Zelltypen entwickelten, nicht aber im Organismus statistisch verteilt aufträten, dann könnte man sicher sein, daß beim Kontakt mit kanzerogenen Stoffen je nach Zelltyp unterschiedliche Mechanismen in Gang kommen, weil in diesem Modellexperiment der Zelltyp die einzige Variable ist. Wir haben also noch in Tübingen angefangen, einen Organismus und ein geeignetes Kanzerogen als Modell für diese Analysen zu suchen. Schließlich haben wir eine Substanz ausgewählt den N-Ethyl-N-Nitrosoharnstoff (EtNH), eine der vielen kanzerogenen N-Nitroso-Verbindungen, die schon nach einer einzigen Dosis hochkanzerogen ist und bei der Ratte prädominant maligne Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems hervorruft. Die Reaktionsprodukte von EtNH mit zellulären Makromolekülen, vor allem mit der DNA, haben wir systematisch gemessen. Dies war damals noch sehr aufwendig. Man mußte das Kanzerogen radioaktiv markieren, um die reaktive Gruppe dann am Ort ihrer Bindung wieder auffinden zu können. Eine solche Markierung war schwierig und kostete jedesmal etwa DM 10.000, so daß wir auf Hilfe von außen angewiesen waren. Das Radiochemische Labor der Hoechst AG hat uns immer wieder großzügig unterstützt, auch finanziell. Mit Hilfe der Radiochromatographie haben wir die Reaktionsprodukte mit der DNA gemessen, bis wir wußten, in welchen Geweben welche Produkte in welchen Mengen entstehen, und daß diese Werte stets nahezu gleich waren. Womit unsere erste Voraussetzung gegeben war. Das Kanzerogen mußte in unserem Modell aber noch eine weitere Eigenschaft besitzen, die es glücklicherweise auch hatte: Eine einzige Dosis (Puls) mußte ausreichen, um eine große Anzahl von Tumoren hervorzurufen. Denn wenn man einen vielstufigen Prozeß wie die Krebsentstehung analysieren will, ist es sehr störend, wenn man eine Mehrfach- oder Dauerexposition gegenüber dem Kanzerogen benötigt, weil dann ja die Anfangsstufe des Prozesses mit jeder Einzeldosis erneut ausgelöst würde mit der Folge, initiale von sekundären Mechanismen nur schlecht unterscheiden zu können. Eine weitere wichtige Eigenschaft dieses Kanzerogens kam hinzu. Neben der erhofften Organotropie, war die kanzerogene Wirkung auch stark abhängig vom Zeitpunkt des Kanzerogen-Pulses während der Entwicklung des Nervensystems. Die Wahrscheinlichkeit der Tumorentwicklung war somit auch vom Entwicklungsstadium des Zielzellsystems abhängig. Ein wichtiger Teil des Forschungsprogramms, für das Sie und Ihre Arbeitsgruppen in der Essener Tumorforschung stehen, dreht sich also - verkürzt gesagt - um die Rolle, welche die Eigenschaften unterschiedlicher Zielzellen beim Prozeß der chemisch induzierten Krebsentstehung spielen. Ja, um bestimmte Eigenschaften, die unterschiedliche Zelltypen im Organismus je nach ihrem Entwicklungs- und Differenzierungsstadium zum Zeitpunkt der Kanzerogen-Exposition haben und die ihr Risiko bestimmen, in Krebszellen umgewandelt zu werden. Man muß solche Untersuchungen an gut definierten Modellsystemen durchführen, da unter natürlichen, d. h. Umweltbedingungen immer Kanzerogen-Gemische vorliegen, deren Wirkungsmechanismen im einzelnen schwer zu analysieren sind. Auch deshalb ist die Krebsforschung ja ein so schwieriges Terrain. Wie weit waren Sie, als Sie 1975 den Ruf nach Essen erhielten? Zu dieser Zeit war die zentrale Rolle der DNA bereits deutlich. Die Analyse Kanzerogen-induzierter DNA-Schäden und ihrer möglichen Folgen für die Zellen, z. B. Mutationen in kritischen Genen, begann immer wichtiger zu werden. Wir wußten aus der Erfahrung mit unserem experimentellen Modellsystem: Es entstehen bei teilungsfähigen Zellen bestimmte, strukturell genau definierte DNA-Schäden, die bei den folgenden DNA-Replikationsrunden mit hoher Wahrscheinlichkeit Mutationen auslösen. Es war klar, daß die Mutationsfrequenz reduziert würde, wenn die DNA-Schäden vor der Replikation repariert werden. Hing die Organotropie der kanzerogenen Wirkung von EtNH mit einer unterschiedlichen DNA-Reparaturkapazität der getroffenen Zellen zusammen? Waren Zellen mit einer besonders geringen Reparaturfähigkeit durch ein hohes Transformationsrisiko gekennzeichnet, d. h. durch eine hohe Wahrscheinlichkeit der Umwandlung in eine Tumorzelle? Wir haben dann verschiedene Zelltypen verglichen hinsichtlich ihrer Fähigkeit, Schäden aus ihrer DNA zu entfernen. Heute wissen wir, daß eine Vielzahl zellulärer Proteine an unterschiedlichen DNA-Reparaturprozessen beteiligt sind. Damals kannte noch niemand auch nur ein einziges DNA-Reparaturprotein. Wir haben uns also das Endergebnis der vermuteten DNA-Reparatur angeschaut. Die Reparaturfähigkeit der Zellen wurde daran gemessen, wieviele der initial induzierten DNA-Schäden als Funktion der Zeit aus der DNA verschwanden. Dabei stellten wir schnell fest, daß - im Gegensatz zu anderen DNA-Reaktionsprodukten - eine ganz bestimmte DNA-Veränderung (O6-Alkylguanin) gerade von den Zellen des Nervensystems, aus denen ja die EtNH-induzierten Tumoren entstehen, kaum repariert wird. Die Zellen anderer Gewebe waren reparaturaktiv, wenn auch in unterschiedlichem Maße. O6-Alkylguanin ist eine besonders mutagene DNA-Veränderung. So konnten wir erstmals zeigen, daß durch chemische Kanzerogene induzierte DNA-Schäden von unterschiedlichen Zelltypen mit verschiedener Effizienz repariert werden und daß diese unterschiedliche Fähigkeit zur DNA-Reparatur offenbar wirklich etwas mit dem Transformationsrisiko der Zellen zu tun hat. Ihre Ergebnisse wurden damals auch deshalb breit diskutiert, weil amerikanische Photobiologen bei einer seltenen Hautkrankheit, Xeroderma pigmentosum, Ergebnisse erzielten, die in die gleiche Richtung gingen: Diese hereditäre Erkrankung ist mit einer extremen Sonnenempfindlichkeit und einem hohen Hautkrebsrisiko verbunden, und die Betroffenen weisen einen genetischen Defekt in der Reparatur von DNA-Schäden auf, die durch UV-Strahlung ausgelöst werden. Diese Untersuchungen hatten wir natürlich mit Spannung verfolgt. Von einer ganz anderen Seite her, hatte sich hier ein starker Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen der Unfähigkeit von Zellen, bestimmte mutagene DNA-Schäden zu reparieren, und eine spätere Tumorentwicklung ergeben. Nach Ihrer Veröffentlichung waren diese Arbeiten jahrelang Standardlektüre in der Krebsgrundlagenforschung. Worin lag nun die besondere Perspektive in Essen für Sie? Für den Beginn in Essen hatten wir uns vorgenommen, zunächst einmal DNA-Analytik wesentlich zu verfeinern. Denn wollten wir weiterkommen, so mußten wir vor allem die Nachweisempfindlichkeit für spezifische DNA-Veränderungen wesentlich erhöhen. Quantitative Messungen noch sehr geringer Mengen einer definierten DNA-Veränderung an kleinen Zellproben, Einzelzellen, ja in einzelnen Genen, mußten möglich werden. Heute haben wir neben einer hochempfindlichen DNA-Reparaturanalytik eine molekulare Epidemiologie für spezifische, durch exogene Agenzien verursachte DNA-Schäden beim Menschen. Sie ist von erheblicher Bedeutung für die Krebsrisikoabschätzung sowie für die molekulare Dosimetrie DNA-reaktiver Chemotherapeutika bei Krebspatienten und die prätherapeutische Erfassung einer DNA-Reparatur bedingten Therapieresistenz. Damals erschien es uns ohne Verbesserung der Meßmethoden für spezifische DNA-Veränderungen hoffnungslos, diese Gebiete weiter zu verfolgen. Arbeitete man zu dieser Zeit nicht bereits mit monoklonalen Antikörpern? Man fing gerade damit an. Aber wir hatten uns zuvor ganz grundsätzlich überlegt, ob man nicht vielleicht Antikörper zur spezifischen Erkennung Kanzerogen-induzierter DNA-Veränderungen einsetzen könnte. Es gab in Ihrem Fall aber spezielle Probleme ... Ja. Ein Antikörper ist ein Molekül, das molekulare Strukturen fremder Herkunft sehr genau erkennt, d. h. an diese Strukturen bindet. Wir mußten Antikörper gewinnen, die durch Kanzerogene strukturell modifizierte Basen in der DNA erkennen und an sie binden. Das Problem war, daß es sich im Falle unseres Modellkanzerogens um eine extrem kleine Veränderung an der DNA handelte: Lediglich eine zusätzlich angehängte Methyl- oder Ethylgruppe. Aber probiert haben wir es natürlich trotzdem, etwa zu der Zeit, als von Köhler und Milstein die ersten monoklonalen Antikörper hergestellt wurden. Sie fanden im Jahre 1975 heraus, daß man einen B-Lymphozyten, der einen bestimmten Antikörper sezerniert, durch Verschmelzung mit einer Tumorzelle beliebig vermehren kann und die Tochterzellen dann weiter den gleichen monoklonalen Antikörper produzieren. Die klassischen Antiseren sind dagegen viel ungenauer; sie sind Gemische aus vielen unterschiedlichen Antikörpern. Dagegen sind monoklonale Antikörper ultrareine Erkennungswerkzeuge. Wir haben dann sehr bald mit der Herstellung monoklonaler Antikörper begonnen und konnten sofort einen Glückstreffer landen. Einer unserer ersten Versuche, einen monoklonalen Antikörper zur spezifischen Erkennung eines DNA-Alkylierungsprodukts (O6-Alkylguanin) herzustellen, war ein voller Erfolg. Unser Antikörper hatte tatsächlich die Eigenschaften, die wir uns gewünscht hatten: Extrem hohe Spezifität und Bindungsaffinität zum Antigen. Damit hatten wir uns eine neue analytische Welt eröffnet. Mit Hilfe monoklonaler Antikörper und den von uns entwickelten immunanalytischen Verfahren konnten wir um Größenordnungen empfindlicher messen. Wann waren Sie soweit? Veröffentlicht haben wir den ersten Bericht 1980. Erarbeitet hatten wir diese Ergebnisse mit Hilfe vieler tüchtiger Mitarbeiter ab 1976, nachdem wir 1975 begonnen hatten, unsere Essener Labors aufzubauen. 1985 haben wir dann unsere zentrale Laboreinheit Monoklonale Antikörper eingerichtet, weil sich natürlich schnell herausstellte, daß wir immer mehr monoklonale Antikörper gegen verschiedene Kanzerogen-induzierte DNA-Modifikationen herstellen mußten. Inzwischen haben wir viele Hunderte von monoklonalen Antikörpern hergestellt, so daß unser Institut heute weltweit über das größte Arsenal an monoklonalen Antikörpern zur Identifikation Kanzerogen-induzierter DNA-Veränderungen verfügt. Viele wichtige DNA-Reparaturanalysen an Einzelzellen, in letzter Zeit auch auf dem Niveau spezifischer Gene, konnten in der Folge durchgeführt werden. Zahlreiche in- und ausländische Wissenschaftler waren daran beteiligt. Mit dem Beginn Ihrer Arbeit erhielt das Westdeutsche Tumorzentrum Essen ein starkes Standbein in der Grundlagenforschung. Wie hat sich die Zusammenarbeit zwischen dem IFZ und den klinischen Abteilungen entwickelt? Zunächst einmal mußten wir uns bemühen, in einem bereits bestehenden Zentrum der klinischen Onkologie eine gute Grundlagenforschung zu etablieren. Ein sogenanntes Comprehensive Cancer Center, wie es die Amerikaner nennen, kann diesen Titel nur führen, wenn es sowohl Kliniken, wie im gleichen Verhältnis auch Grundlagenforschung vorweisen kann. Das gab es in Essen damals nicht. Es war uns klar, daß wir hier mit einer großen Hypothek antraten: Wir waren gehalten, die notwendigen Impulse in der Grundlagenforschung zu geben. Wir - das waren Sie mit Ihrem Team? Nein, keineswegs nur wir. Fast gleichzeitig mit mir wurde Professor Heinrich Schulte-Holthausen berufen, zum Leiter eines zweiten neuen Instituts, des Instituts für Molekularbiologie (Tumorforschung). Wir waren im gleichen Gebäude, auf dem gleichen Stockwerk, jedes der beiden Institute hatte einen Korridor zur Verfügung. Wir hatten keinen Hörsaal, keinen Seminarraum und Laborräume, die wir zunächst einmal einrichten mußten. Einen großen Fortschritt hat das IFZ dann der Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftung zu verdanken, die es 1981 durch eine großzügige Spende ermöglichte, einen Seminar- und Kursraum mit Handbibliothek einzurichten. Im Rückblick betrachtet war diese Spende zu diesem Zeitpunkt für unsere Entwicklung entscheidend: Ohne diese Einrichtungen wäre das IFZ nicht zu dem Kommunikationspunkt der Forschung im Universitätsklinikum Essen geworden, der es heute ist. Auch unsere Laborfläche konnten wir mit Unterstützung der Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftung erweitern. Das waren die 1985 fertiggestellten Henry-S.-Kaplan-Laboratorien des IFZ mit der Laboreinheit Monoklonale Antikörper. Ende 1987 wurde dann das neue Laborgebäude des IFZ in der Virchowstrasse 173 in Betrieb genommen, so daß das IFZ heute eine Gesamtfläche von 2.900 m2 nutzen kann. Wie kam es zu diesem Ausbau? Zu dieser Zeit überlegten Sie ja, ob nicht auch eine amerikanische Universität eine Alternative für Sie wäre ... Stimmt, ich war 1983 für einige Zeit als Gastprofessor an der Harvard Universität in Boston und verständlicherweise sehr in Versuchung, dort zu bleiben. Aber es hat durchaus auch Vorteile, in einem kleineren Institut in der Provinz zu arbeiten, das man nach den eigenen Vorstellungen gestalten kann. Man entgeht so dem wissenschaftlichen Trommelfeuer, das in international hoch renommierten Forschungsstätten über der täglichen Arbeit liegt. Hinzu kam, daß sich innerhalb der im Westdeutschen Tumorzentrum Essen zusammengeschlossenen Institute und Kliniken nicht zu unterschätzende Qualitäten entwickelt hatten. Es war hier gelungen, eine effiziente Verzahnung der Grundlagenforschung mit den klinischen Gruppen aufzubauen, mit dauerhaft freundschaftlichen Arbeitsbeziehungen. Genau dies wird ja in Deutschland vielfach vermißt und daher ständig gefordert - besonders in der Krebsforschung, wo mit Recht nach möglichst raschen Erträgen der Grundlagenforschung für die klinische Anwendung gefragt wird. Aber dort, wo sehr gute Grundlagenforschung betrieben wird und wo es ebenso gute Kliniken gibt, muß die Chemie zwischen beiden noch lange nicht immer stimmen. Essen bildet hier einen Glücksfall, hier hat sich diese Zusammenarbeit besonders gut entwickelt. Sie gingen also nicht in die USA - oder haben es zunächst einmal offengelassen. Und wie kam es nun zum weiteren Ausbau des Instituts? Eine Pharmafirma, die Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, Konstanz, hatte uns ein großzügiges Angebot gemacht. Damals wurde diese Firma aus der Quandt-Gruppe von einem - man muß es sagen, weisen - Geschäftsführer geleitet, Herrn Dr. Karl Büttner. Er war daran interessiert, in längerfristige Projekte zu investieren, die Geduld erfordern, bevor Verwertbares herauskommt. So wurde der Byk-Gulden-Fonds für experimentelle Krebsforschung gegründet, der uns gemeinsam mit dem Bundesminister für Forschung und Technologie fünf Jahre lang finanziell sehr großzügig unterstützte. Offenbar beeindruckt durch die Bemühungen, das IFZ zu einem Schwerpunkt der krebsbezogenen molekulargenetischen und zellbiologischen Forschung auszubauen, sagte das Ministerium für Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen uns die Errichtung des 1987 fertiggestellten, neuen Laborgebäudes zu. Nach dem Ende der 5-jährigen Förderung durch den Byk Gulden-Fonds und den BMFT entstand natürlich eine erhebliche finanzielle Lücke, die bis heute nicht geschlossen werden konnte. Mit viel Engagement und Tatkraft ist hier jedoch die Ende 1990 gegründete IFZ-Fördervereinigung eingesprungen, die dem Institut seither mehr als DM 650.000 an Spendenmitteln zur Unterstützung der Forschung zur Verfügung gestellt hat. Hierfür sind wir ganz besonders dankbar. Mit diesem Ausbau des IFZ wurde dann auch die heutige Institutsstruktur mit ihren fünf Arbeitsgruppen geschaffen? Ja, wir haben für das IFZ eine neue Struktur entworfen, die unseren Idealvorstellungen sehr nahekam. Vorher gab es ja drei Arbeitsgruppen - ich hatte zwei Arbeitsgruppen aus Tübingen mitgebracht, eine zur Untersuchung der initialen Kanzerogen-induzierten DNA-Veränderungen und DNA-Reparaturprozesse und eine, die sich mit dem Mehrstufenprozeß der Kanzerogenese und mit den Zusammenhängen zwischen Zelldifferenzierung und Kanzerogenese beschäftigte. Als Leiter der dritten Arbeitsgruppe hatten wir 1978 Professor Klaus Willecke auf eine C3-Professur berufen können. Diese Gruppe beschäftigte sich mit tumorgenetischen Fragestellungen sowie mit Unterschieden der Zell-Zell-Kommunikation in normalen und malignen Geweben; sie hat ausgezeichnete Arbeit geleistet. Leider aber wurde Professor Willecke 1987 auf den Lehrstuhl für Molekulare Genetik der Universität Bonn berufen, sozusagen parallel zu unserer Neustrukturierung. Mit der Neustrukturierung erhielt das IFZ noch eine weitere Professorenstelle ... Ja, es wurde uns zum Ausbau eine weitere C4-Professur zugeordnet. Auch die C3-Stelle konnten wir mit einem Nachfolger für Professor Willecke wieder besetzen. Unser neuer Strukturplan für das IFZ sah vor, vier Gruppen für die Krebs-Grundlagenforschung einzurichten. Zu meinen beiden Arbeitsgruppen kam die Gruppe des C3-Professors, seit 1989 Professor Gerhart U. Ryffel, der sich seither intensiv und erfolgreich mit Mechanismen der Regulation der Genexpression beschäftigt und inzwischen auch das Essener Graduiertenkolleg Zell- und Molekularbiologie normaler und maligner Zellsysteme leitet. Die zweite C4-Stelle und den Aufbau der Arbeitsgruppe IV übernahm 1988 Professor Walter Birchmeier. Er hat mit seinen Mitarbeitern in den folgenden Jahren international stark beachtete Beiträge zur molekularen Zellbiologie des invasiven Verhaltens und der Metastasierung von Tumorzellen leistete. 1993 wurde Professor Birchmeier an das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin-Buch berufen. Sein Ausscheiden hinterläßt eine Lücke, die zu schließen nicht leicht sein wird. Die eigentlich neue Idee bestand darin, zusätzlich eine fünfte Arbeitsgruppe aufzubauen, die sich auf der Basis der Arbeiten der vier Grundlagen-Gruppen und in Zusammenarbeit mit onkologischen Klinikern auf neue tumortherapeutische Ansätze konzentriert. Aus den Grundlagen-Gruppen werden klinisch orientierte Projekte und die zugehörigen Mitarbeiter in die Arbeitsgruppe V delegiert. Diese Teams arbeiten an der Entwicklung der Grundlagen für erfolgversprechende Diagnose- und Therapieverfahren, natürlich in der Hoffnung, daß dies auch für klinische Onkologen des Tumorzentrums einen Anreiz zur Zusammenarbeit bildet. Ist die Kalkulation aufgegangen? Ja, dieses Konzept hat sich bereits als sehr erfolgreich erwiesen. Gerade wegen des Transfers von der Grundlagenforschung in den klinischen Bereich und umgekehrt hat unsere Institutsstruktur auch überregional viel Beachtung gefunden. Aber einen Denkfehler haben wir damals gemacht: Wir haben alle fünf Arbeitsgruppen des IFZ gleich ausgestattet, was den Laborraum und die Einrichtungen anbelangt. Dies hat sich für die vier Grundlagen-Gruppen als sinnvoll erwiesen; nur für die Arbeitsgruppe V war es nicht richtig. Denn wenn alle vier Grundlagen-Gruppen Projekte in die Arbeitsgruppe V delegieren, und wenn aus klinischen Abteilungen eine Reihe von Mitarbeitern hinzukommen, dann wird es in der Arbeitsgruppe V rasch zu eng. Hinzu kommt, daß die Arbeitsgruppe V seit ihrer Gründung besonders floriert. Wenn sich eine Gruppe des IFZ nur wenig Gedanken über Drittmittelförderung ihrer Forschungsarbeiten zu machen braucht, dann ist es diese Arbeitsgruppe - weil sie an Projekten arbeitet, aus denen Fortschritte in der Diagnose und Therapie maligner Erkrankungen resultieren können. Wir müssen also unser neues Laborgebäude aufstocken! Wer gibt uns dafür das Geld? Mit der Arbeitsgruppe V und der Laboreinheit Monoklonale Antikörper wurde ja auch dem Spezifikum der Essener Tumorforschung, der Verflechtung von Grundlagenforschung und Klinik, eine adäquate Struktur gegeben. Ja, hierzu haben wir ohne Zweifel einen wichtigen Beitrag geleistet. Im Rahmen der Essener Medizinischen Fakultät gehört das IFZ dem Zentrum für Tumorforschung und Tumortherapie an. Unter diesem Dach arbeiten die Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung), die Klinik und Poliklinik für Knochenmarktransplantation (nach ihrem Ausbau die größte ihrer Art in Europa), das Institut für Molekularbiologie (Tumorforschung) und das IFZ. Schon für diese Institute und Kliniken ist unsere Arbeitsgruppe V inzwischen ein interdisziplinärer Umschlagplatz geworden. Zum größeren Zusammenschluß des Westdeutschen Tumorzentrums Essen gehören aber noch eine ganze Reihe weiterer Institute und Kliniken. Und die möchten wir natürlich auch noch breiter in die Projekte einbeziehen, als es im Moment räumlich und personell möglich ist. Könnten Sie eine beispielhafte Kooperation zwischen Klinik und Grundlagenforschung aus der letzten Zeit nennen? Bei der Tumortherapie gibt es ja mehrere Kardinalprobleme. Eines davon ist die sogenannte Therapieresistenz. Man behandelt den Patienten, es geht ihm zunächst einmal besser, der Tumor geht zurück. Doch nach einiger Zeit haben die Tumorzellen gelernt, mit dem Therapeutikum fertig zu werden und der Tumor wächst wieder. Wenn der Tumor gegen alle verfügbaren Mittel resistent geworden ist, hilft nichts mehr. Die Idee hinter einem gerade begonnenen Kooperationsprojekt der Arbeitsgruppe V des IFZ und der Inneren Klinik und Poliklinik (Tumorforschung) ist, sich Tumorzellen vor der Behandlung anzuschauen, um zunächst zu bestimmen, auf welches Medikament sie am empfindlichsten reagieren. Dazu werden Leukämie- oder Tumorzellen individueller Patienten in vitro daraufhin getestet, welche durch Chemotherapeutika induzierten DNA-Schäden von ihnen am schlechtesten repariert werden können. Die entsprechenden Mittel werden dann zur Therapie verwendet. Dieses Projekt wird durch die Dr. Mildred Scheel Stiftung für Krebsforschung für die nächsten zwei Jahre mit DM 400.000 unterstützt. Herr Professor Rajewsky, welche Erfolgsaussichten sehen Sie heute, nach mehr als 30 Jahren Arbeit in der Krebs- Grundlagenforschung, im Kampf gegen den Krebs? So schnell wir auch vorankommen - man sollte bescheiden sein. Es wird noch lange dauern, bis man den vielstufigen Prozeß der Krebsentstehung im Detail analysiert und verstanden haben wird. Differenziert nach Ausgangszelltyp, auslösendem Kanzerogen und genetischer Prädisposition, in allen Kombinationen. Dies wird mit Sicherheit viel länger dauern, als ich lebe. Und es bleibt auch immer die Frage, inwieweit man aus Ergebnissen der Ursachenforschung unmittelbare Rückschlüsse für die Therapie ziehen kann, obwohl uns dies auf den Nägeln brennt, denn täglich sterben viele Menschen an Krebs. Viele Wissenschaftler denken ja, daß, wenn erst einmal der Prozeß der Krebsentstehung verstanden sein wird, auch eine wirksame Therapie möglich sein muß. Ich zweifele etwas daran. In manchen Fällen vielleicht, in denen bei einem bestimmten Tumortyp eine definierte, kausale Mutation in einem bekannten Gen sehr häufig auftritt. In solchen Fällen könnte sich eine Therapie entwickeln lassen, die von dem Wissen um die Funktionsweise des betroffenen Gens ausgehend eine hohe Heilungsquote erzielt. Aber dies wird nicht für alle Fälle gelten, und vor allem nicht für die Behandlung von fortgeschrittenen Tumoren, mit denen wir es meist zu tun haben. Solche Tumoren bestehen bereits aus einer großen Anzahl von Zellsubpopulationen, die unterschiedliche Eigenschaften haben, wie etwa eine Resistenz gegenüber verschiedenen Therapeutika. Auch wenn man mit einem bestimmten Therapieansatz die meisten Zellen eines Tumors eliminieren kann, so bleiben in der Regel doch einige Tumorzellen übrig, denen diese Therapie nichts anhaben kann. Das Gefährliche an malignen Zellen ist, daß sie so extrem anpassungsfähig sind. Welche konkreten Ziele haben Sie sich für die weitere Arbeit gesteckt? Je älter ich werde, desto mehr denke ich, daß ich mich mehr auf die Therapie konzentrieren sollte, das bedeutet, aktuelle Ergebnisse der biomedizinischen Grundlagenforschung für die Diagnostik und Therapie nutzbar zu machen. Da gibt es ein paar Dinge, die noch längst nicht bis zum bestmöglichen Punkt vorangetrieben wurden. Beispielsweise die Frühdiagnostik. Eine erfolgreiche Tumortherapie ist in sehr vielen Fällen nicht mehr möglich, weil die Tumoren, d.h. die Zahl der zu eliminierenden Tumorzellen, bereits viel zu groß ist. In diesen Fällen kommt man gar nicht mehr an alle Tumorzellen heran, das Tumorgewebe ist schlecht kapillarisiert. Wenn Methoden verfügbar würden, um schon sehr kleine Kolonien von Tumorzellen beim Menschen zu erkennen, zu einer Zeit, in der die Tumoren noch homogener und gut erreichbar sind, dann wäre die Therapie um Riesenschritte weiter. Aber daran arbeiten leider noch vergleichsweise wenige Wissenschaftler - obwohl es eine entscheidende Herausforderung ist, aber natürlich schwierig. Eine andere Perspektive ergibt sich aus einer ähnlich einfachen öberlegung. In sehr vielen Fällen wird ja ein Primärtumor operativ entfernt. Ein Risiko liegt dabei in der Streuung einzelner Tumorzellen während der Operation. Diese Zellen können über Blut- und Lymphwege in entfernte Gewebe und Organe gelangen und dort Metastasen verursachen. Man könnte eine Therapie so anlegen, daß man die Zellen eines individuellen Tumors molekular sehr genau charakterisiert und während und nach der operativen Entfernung des Tumors ein tumorspezifisches Therapeutikum sozusagen als Schirm über den Organismus legt - zu diesem Zeitpunkt kommt man ja an die wenigen verbliebenen Tumorzellen leichter heran. Was steht solchen Ansätzen im Wege? Ich möchte Ihnen mit den Worten des hochangesehenen, leider viel zu früh an Krebs verstorbenen amerikanischen Krebsforschers Charles Heidelberger antworten, der 1970 geschrieben hat I firmly believe that progress against cancer can come only from a multidisciplinary approach (Cancer Research 30: 1549-1569, 1970). Dies ist heute ebenso richtig wie vor 25 Jahren. Dahin muß und wird der zukünftige Weg gehen. Herr Professor Rajewsky, ich danke Ihnen für dieses Gespräch und wünsche dem IFZ, besonders mit Blick auf diejenigen, die unter Krebs zu leiden haben, viel Innovationskraft und Glück in den kommenden Jahren. Das Gespräch führte Norbert Weigend. |
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