[01.12.11.] Trotz jahrelanger intensiver Forschung und zahlreichen klinischen Studien ist ein wirksamer Impfstoff gegen HIV ein bislang unerreichtes Ziel. Adenovirale Vektoren werden häufig in experimentellen Impfansätzen verwendet und induzieren im SIV-Affenmodell eine schützende Immunität, konnten aber in einer Phase IIb-Studie als HIV-Impfstoff keinen Schutz vermitteln. Daher werden neue Strategien gesucht, um die Effektivität von Adenovirus-basierten HIV-Impfstoffen zu verbessern.
Virologen des UK Essen und der Ruhr-Universität Bochum konnten in einem Kooperationsprojekt zeigen, dass durch den gezielten Einsatz von immunmodulierenden genetischen Adjuvantien die Immunantwort gegen einen Adenovirus-basierten Impfstoff deutlich verbessert werden kann. In einem Maus-Retrovirus-Modell konnte durch die Verwendung von Vektoren, die neben Virusantigenen zusätzlich das Chemokin CCL3 kodieren, eine stark verbesserte Induktion von Antikörpern und CD4+ T-Zellen erreicht werden. CCL3 hat eine chemoattraktive Wirkung auf eine Vielzahl von Zellen des Immunsystems, darunter dendritische Zellen, T-Zellen, B-Zellen und natürliche Killerzellen, die nach Expression durch die Vakzinvektoren an den Ort der Antigenexpression gelockt werden, was in einer deutlich erhöhten Immunogenität resultiert. Die stark verbesserte Immunantwort in diesen Mäusen führte zu einem sehr effizienten Schutz nach einer Belastungsinfektion mit dem Maus-Retrovirus, der deutlich besser war als nach Impfung mit den Virusantigenen allein.
Der Einsatz des Chemokins CCL3 ist ein viel versprechender neuer Ansatz um effektive Impfstoffe gegen retrovirale Infektionen zu entwickeln. Die Essener Virologen um Dr. Wibke Bayer und Prof. Ulf Dittmer wollen nun gemeinsam mit amerikanischen Forschern diese Strategie in einem humanisierten Maus-Modell auch als HIV-Impfstoff einsetzen.

Lietz R, Bayer W, Ontikatze T, Johrden L, Tenbusch M, Storcksdieck genannt Bonsmann M, Überla K, Dittmer U, Wildner O: Co-delivery of the chemokine CCL3 by an adenovirus-based vaccine improves protection from retrovirus infection. J Virol [Epub ahead of print]

[30.11.11]Angeborene Fehlbildungen der Harnblase, des Harntraktes und der Nieren sind eine häufige Ursache der chronischen Niereninsuffizienz bei Kindern. Oft werden Nierenersatztherapien und eine Nierentransplantation nötig, um das Langzeitüberleben der Kinder zu sichern. Erstmalig wurde nun von Frau PD Dr. Stefanie Weber von der Klinik für Kinderheilkunde II und Kollegen eine genetische Veränderung in einem muscarinergen Acetylcholinrezeptor als monogene Ursache einer Blasendysfunktion beschrieben. In einer konsanguinen Familie mit fünf betroffenen Jungen ließ sich mit Hilfe neuer Sequenziermethoden (next generation sequencing) eine Nullmutation im CHRM3-Gen nachweisen. CHRM3 kodiert für den muscariniergen Acetylcholinrezeptor Subtyp M3, der Hauptrezeptor für die Kontraktion der Harnblase. Zwei der betroffenen Jungen zeigten das Vollbild eines Prune-Belly Syndroms, das durch die Trias Blasendysfunktion, Kryptorchismus und Aplasie der Bauchmuskeln gekennzeichnet ist. Der hier beschriebene autosomal rezessive Defekt des M3-Rezeptors ist die erste humane Erkrankung, die durch die Mutation eines muscarinergen Acetylcholinrezeptors ausgelöst wird und der erste monogenetische Defekt bei Patienten mit Prune-Belly Syndrom. Bislang war die Genese angeborener Fehlbildungen der Blase weitestgehend ungeklärt, auch in Familien mit eindeutig familiärer Komponente. Aufgrund der raschen technologischen Fortschritte in den Untersuchungsmöglichkeiten des humanen Genoms ist davon auszugehen, dass neben CHRM3 und HSPE2 (dessen Mutation das Ochoa-Syndrom verursacht) künftig weitere Gene identifiziert werden, deren Veränderung mit Fehlanlagen der Nieren und des harnableitenden Systems assoziiert sind. Langfristig ist zu erwarten, dass sich so unser Verständnis der Pathophysiologie der Blasendysfunktionen erweitert und sich neue therapeutische Möglichkeiten über eine pharmakologische Beeinflussung aufzeigen.

Weber S, Thiele H, Mir S, Toliat MR, Sozeri B, Reutter H, et al.: Muscarinic Acetylcholine Receptor M3 Mutation Causes Urinary Bladder Disease and a Prune-Belly-like Syndrome. Am J Hum Genet 89(5):668

Tumorzellen exprimieren Oberflächenmoleküle, die sie von normalen Zellen unterscheiden und die es zytotoxischen Immuneffektoren wie NK-Zellen und T-Zellen erlauben, sie mittels spezifischer Rezeptoren als entartet zu erkennen und zu töten. Der Immunrezeptor NKG2D hat in den letzten Jahren im Rahmen von anti-Tumorantworten an Bedeutung gewonnen. NKG2D bindet u.a. an ULBP Oberflächenmoleküle, die anfänglich als Stress-induzierte Proteine auf Virus-infizierten Zellen beschrieben wurden, die aber auch auf Tumorzellen detektierbar sind. Zur Regulation der ULBP Expression in Tumorzellen war bislang wenig bekannt. Nun konnte das Team um PD Dr. Annette Paschen gemeinsam mit ihren Kooperationspartnern zeigen, dass die Expression von ULBP2 durch die Tumor-suppressiven microRNAs mRNA-34a/c kontrolliert wird. Ein hoher zellulärer miR-34a/c Expressionslevel führt zur ULBP2 Reduktion und schützt vor zytotoxischen Effektoren, während eine verringerte miR-34a/c Expression, wie sie in vielen Tumoren zu beobachten ist, mit einer erhöhten ULBP2 Expression einhergeht. Interessanterweise wird die miR-34 Expression durch den Tumorsuppressor p53 kontrolliert, der ebenfalls in die ULBP2 Regulation involviert ist. „Unsere Arbeit zeigt, dass Veränderungen in der Expression/Aktivität von Tumorsuppressoren über die Oberflächenexpression von ULBP2 als Information an das Immunsystem übermittelt werden, ein Befund, der das Modell der Immunüberwachung von Tumoren stützt“, sagt Annette Paschen. Diese Ergebnisse wurden im Rahmen eines Teilprojekts des durch die Deutsche Krebshilfe geförderten Melanom-Verbundprojekts generiert. Die Klinik für Dermatologie ist eine von 14 Kliniken und Instituten, die sich bundesweit zur Erforschung der molekularen Ursachen des malignen Melanoms und zur Therapieentwicklung zusammengeschlossen haben. Das Verbundprojekt geht nach erfolgreichem Abschluss der ersten 3 Jahre nun in die 2. Förderperiode, die mit 3,2 Mio. Euro durch die Deutsche Krebshilfe unterstützt wird (www.melanomverbund.de).

Heinemann A, Zhao F, Pechlivanis S, Eberle J, Steinle A, Diederichs S, Schadendorf D, Paschen A: Tumor suppressive microRNAs miR-34a/c control cancer cell expression of ULBP2, a stress induced ligand of the natural killer cell receptor NKG2D. Cancer Research [Epub ahead of print]

Einen runden Geburtstag konnte dieses Jahr der Forschungstag der Medizinischen Fakultät feiern: zum 10. mal konnten am 25. November Doktoranden ihre aktuellen Promotionsprojekte als Posterpräsentationen vorstellen und über diese mit ihren Kommilitonen, Mitgliedern der Fakultät, wissenschaftlichen Mitarbeitern und allen Interessierten diskutieren – und nicht zuletzt auch mit den Gutachtern. 59 medizinische und 89 naturwissenschaftliche Doktoranden nahmen dieses Jahr diese Gelegenheit wahr. „Es war sehr schön zu sehen, mit wie viel Spaß und Engagement die Studenten ihre Projekte präsentierten. Sie waren durchweg sehr gut vorbereitet und vielen konnten mit z. T. sehr beeindruckenden Daten aufwarten. Besonders gefreut hat mich auch zu beobachten, wie intensiv auf dem sehr gut besuchten Forschungstag auch über die Begutachtung hinaus interagiert wurde“, zieht Heisenbergprofessorin Sigrid Elsenbruch Resümee, die als Gutachterin am Forschungstag mitwirkte. Das zwanzigköpfige Gutachtergremium hatte dann die Qual der Wahl und musste unter den vielen hervorragenden Beiträgen 10 als Gewinner der mit je 250 Euro dotierten Posterpreise auswählen. Diese gingen 2011 an Christina Alter (Institut für Medizinische Mikrobiologie), Tea Berulava (Institut für Humangenetik), Johannes Köster (Institut für Humangenetik), Maren Lipskoch (Institut für Virologie), Hongyan Liu (Institut für Virologie), Haemi Phaedra Schemuth (Institut für Medizinische Mikrobiologie), Katrin Schönweis (Institut für Virologie), Anja Heinemann (Klinik für Dermatologie), Michael Pogorzelski (Innere Klinik – Tumorforschung) und Timo Wirth (Institut für Medizinische Psychologie und Verhaltensimmunbiologie). Die drei letztgenannten erhielten die Möglichkeit, ihre Ergebnisse in einem Vortrag vorzustellen und um den Vortragspreis in Höhe von 500 Euro zu wetteifern. Diesen sicherte sich mit seinem Projekt „Repeated recall of behaviorally conditioned immunosuppression in rodents and humans“ Timo Wirth. Vor der Vergabe der Preise, die mit dem anschließenden get-together mit Imbiss und Umtrunk traditionell den Abschluss bildet, hatte der Forschungstag noch einen ganz besonderen Höhepunkt zu bieten: als Gastredner konnte in diesem Jahr der Nobelpreisträger Harald zur Hausen (DKFZ, Heidelberg) gewonnen werden. Sein spannender Vortrag zu „Infektionen als Kebsauslöser“ zog so viele Zuhörer an, dass das Auditorium Maximum derart voll war, sodass viele erst gar nicht mehr hinein kamen. „Der Forschungstag ist unsere wichtigste Veranstaltung, gerade auch für junge Wissenschaftler“, so Prof. Jan Buer, Prodekan für Forschung und wissenschaftlichen Nachwuchs. „Es freut mich sehr, dass er auch dieses Jahr wieder ein voller Erfolg war. Ich möchte allen sehr herzlich danken, die an diesem Erfolg mitgewirkt haben, ganz besonders den Gutachtern“.

Prof. Dr. med. Dr. h.c. mult. Harald zur Hausen

Weber R, Weimar C, Wanke I, Moller-Hartmann C, Gizewski ER, Blatchford J, Hermansson K, Demchuk AM, Forsting M, Sacco RL, Saver JL, Warach S, Diener HC, and Diehl A: Risk of Recurrent Stroke in Patients With Silent Brain Infarction in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) Imaging Substudy. Stroke 43(2):350.

Welter S, Cheufou D, Sommerwerck U, Maletzki F, and Stamatis G: Changes in lung function parameters after wedge resections: A prospective evaluation of metastasectomy patients. Chest [Epub ahead of print].

Benson S, Kattoor J, Wegner A, Hammes F, Reidick D, Grigoleit JS, Engler H, Oberbeck R, Schedlowski M, and Elsenbruch S: Acute experimental endotoxemia induces visceral hypersensitivity and altered pain evaluation in healthy humans. Pain [Epub ahead of print].

Dumitru CA, Fechner MK, Hoffmann TK, Lang S, and Brandau S: A novel p38-MAPK signaling axis modulates neutrophil biology in head and neck cancer. J Leukoc Biol [Epub ahead of print].

Bhattacharya K, Hoffmann E, Schins RF, Boertz J, Prantl EM, Alink GM, Byrne HJ, Kuhlbusch TA, Rahman Q, Wiggers H, Schulz C, and Dopp E: Comparison of micro- and nanoscale Fe+3-containing (hematite) particles for their toxicological properties in human lung cells in vitro. Toxicol Sci [Epub ahead of print].

Kribben A, Gerken G, Haag S, Herget-Rosenthal S, Treichel U, Betz C, et al: Effects of Fractionated Plasma Separation and Adsorption on Survival in Patients with Acute-On-Chronic Liver Failure. Gastroenterology [Epub ahead of print].

Keller M, Enot DP, Hodson MP, Igwe EI, Deigner HP, Dean J, Bolouri H, Hagberg H, and Mallard C: Inflammatory-induced hibernation in the fetus: priming of fetal sheep metabolism correlates with developmental brain injury. PLoS One 6(12):e29503.

Wagner M, Wolf S, Reischies FM, Daerr M, Wolfsgruber S, Jessen F, et al: Biomarker validation of a cued recall memory deficit in prodromal Alzheimer disease. Neurology [Epub ahead of print].

Scholtysik R, Nagel I, Kreuz M, Vater I, Giefing M, Schwaenen C, Wessendorf S, Trumper L, Loeffler M, Siebert R, and Kuppers R: Recurrent deletions of the TNFSF7 and TNFSF9 genes in 19p13.3 in diffuse large B-cell and burkitt lymphomas. Int J Cancer [Epub ahead of print].

Boengler K, Ruiz-Meana M, Gent S, Ungefug E, Soetkamp D, Miro-Casas E, Cabestrero A, Fernandez-Sanz C, Semenzato M, Di Lisa F, Rohrbach S, Garcia-Dorado D, Heusch G, and Schulz R: Mitochondrial connexin 43 impacts on respiratory complex I activity and mitochondrial oxygen consumption. J Cell Mol Med [Epub ahead of print].

Wirsing A, Senkel S, Klein-Hitpass L, and Ryffel GU: A systematic analysis of the 3'UTR of HNF4A mRNA reveals an interplay of regulatory elements including miRNA target sites. PLoS One 6(11):e27438.

Arakawa H, Bednar T, Wang M, Paul K, Mladenov E, Bencsik-Theilen AA, and Iliakis G: Functional redundancy between DNA ligases I and III in DNA replication in vertebrate cells. Nucleic Acids Res [Epub ahead of print].

Erbel R, Lehmann N, Mohlenkamp S, Churzidse S, Bauer M, Kalsch H, et al: Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension: result of the Heinz Nixdorf Recall Study. Hypertension 59(1):44.

Vahle AK, Kerem A, Ozturk E, Bankfalvi A, Lang S, and Brandau S: Optimization of an orthotopic murine model of head and neck squamous cell carcinoma in fully immunocompetent mice - Role of toll-like-receptor 4 expressed on host cells. Cancer Lett [Epub ahead of print].

Grigoleit JS, Kullmann JS, Wolf OT, Hammes F, Wegner A, Jablonowski S, Engler H, Gizewski E, Oberbeck R, and Schedlowski M: Dose-dependent effects of endotoxin on neurobehavioral functions in humans. PLoS One 6(12):e28330.