Die Ziele der Forschergruppe sollen im Rahmen von klinisch orientierten (Projekt A I-IV) und grundlagenorientierten (Projekt B I-VII) Projekten bearbeitet werden. Beide Projektbereiche werden durch die Klinische Koordinationseinheit, die Zentraleinheit Mikrochirugie und die Zentraleinheit Bildgebung unterstützt. In der Klinischen Koordinationseinheit werden die klinischen Daten zusammengeführt und für eine wissenschaftliche Analyse verfügbar gemacht. Die Zentraleinheit Mikrochirurgie ist erforderlich, um die komplexen tierexperimentellen Projekte auf hohem Niveau durchzuführen und die Proben auf eine standardisierte und qualitätskontrollierte Weise zu generieren. Die Zentraleinheit Bildgebung stellt die Untersuchung der in den experimentellen und klinischen Projekten gewonnenen Gewebeproben auf hohem Niveau sicher.
Eine wichtige Aufgabe der psychosozialen Evaluation von Kandidaten für eine Leberlebendspende ist die Minimierung postoperativer psychiatrischer Risiken. Ziel der beantragten Studie ist die Entwicklung von psychometrischen Diagnoseinstrumenten zur psychosozialen Auswahl der Leberlebendspender und Dokumentation ihrer spezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Auf der Grundlage unserer bisherigen Forschungsergebnisse werden diskriminierende Variablen ausgewählt und geprüft. Dabei wird das aktuelle Studiendesign beibehalten und um weitere Messzeitpunkte und Variablen erweitert.
In Vorstudien haben sich Kohärenzgefühl und soziale Unterstützung als signifikante Prädiktoren von psychosozialer Belastung bei Lebendorganspendern erwiesen. Diese und weitere Variablen (z.B. psychiatrischer Symptome, Selbstwertgefühl) werden in einem neuen diagnostischen Screeninginstrument für die Auswahl geeigneter Spenderkandidaten zusammengeführt. Da sich generische Instrumente bei der Messung der spezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Leberlebendspendern als nur begrenzt sensitiv erwiesen haben, werden auf diese Population zugeschnittene Instrumente benötigt. Aus Variablen, die sich in unseren bisherigen Untersuchungen als relevant erwiesen haben (z.B. Sorgen, Aktivität, körperliche Symptome), wird in Verbindung mit Expertenwissen ein innovatives spezifisches und sensitives Messinstrument für Lebendspender konstruiert. Auf diese Weise wird eine ökonomische, evidenzbasierte Evaluation und Monitoring der Lebendspender gewährleistet und das Verfahren der Leberlebendspende optimiert. Bis heute sind vergleichbare validierte psychometrische Messinstrumente nicht vorhanden. Projekt A-I befasst sich mit der psychologischen Spenderevaluation.
Vor einer Leberteiltransplantation werden potentielle Spender einer sorgfältigen radiologischen Evaluation unterzogen, in der die Anatomie von Gefäßen und Gallengängen und computergestützt die daraus resultierenden Versorgungs- und Entsorgungsterritorien der Leber untersucht werden. Darüber hinaus werden die Volumina von Transplantat und Restleber in Abhängigkeit von verschiedenen Resektionsstrategien abgeschätzt. Durch präoperative Kenntnis der anatomischen und quantitativen Verhältnisse kann so das Spenderrisiko minimiert oder ein ungeeigneter Spender von der Transplantation ausgeschlossen werden. Nach der Transplantation wachsen in Spender und Empfänger die Leberanteile wieder zu voll funktionsfähigen Organen heran. Die veränderte Gefäßanatomie und das lokale Leberwachstum sind dabei abhängig von der gewählten Resektionsstrategie. Ziele des Projekts A-II sind daher die Optimierung der präoperativen Planung durch Einsatz neuer Bildgebungstechnologien und die Berücksichtigung von Regenerationsmustern bei der computergestützten Risikoanalyse.
Die Leichenorganspende ist abhängig von der plötzlichen Verfügbarkeit eines Organs und niemals planbar. Einer der Vorteile der Lebendorganspende besteht in der Planbarkeit des Eingriffs nach sorgfältiger Auswahl des Spenders. Die besondere Situation erlaubt darüber hinaus eine Vorbehandlung von Spender und/oder Empfänger, womit der Transplantationserfolg möglicherweise verbessert werden kann. Im Projekt A-III liegen aus der ersten Förderperiode Hinweise darauf vor, dass ein Transfer von Hepatitis B-Immunität mittels Lebertransplantation beim Menschen grundsätzlich funktioniert. Jetzt sollen weitere Patienten aufgenommen und neue Methoden etabliert werden, diesen Immuntransfer genauer zu charakterisieren. Den Schwerpunkt der zweiten Förderperiode aber bildet die Generierung einer Vakzine gegen Hepatitis C Virus (Virus-like Particles) und die Untersuchung eines Immuntransfers für Hepatitis C im Tiermodell.
Das frühe Auftreten eines Rezidivs stellt ein klinisch bedeutsames Problem der Lebertransplantation beim hepatozellulärem Karzinom (HCC) dar; besonders schwerwiegend bei Leberlebend Transpantation (LDLT) da hier das Risiko des Spenders gegen das Benefit des Empfänger abgewogen werden müssen. Das Rezidivrisiko trifft vor allem auf solche HCC zu, welche die klassischen Mailand Kriterien nicht erfüllen. Auf der Basis von allgemeingültigen Selektionskriterien (u.a. Bildgebung) wird bei etwas 30% aller Patienten das Tumorstadium falsch eingestuft. Aufgrund der fehlenden „biologischen Selektion“, wie sie im Rahmen der regulären Warteliste auf eine postmortale Organspende auftritt, sind die Kandidaten zur LDLT einem besonderen Risiko einer inkorrekten Selektion ausgesetzt. Es besteht daher die dringende Notwendigkeit molekulare Signaturen zu identifizieren, die als prädikative Marker für ein Tumorrezidiv eine bessere Patientenselektionierung ermöglichen. Projekt A-IV integriert die Ergebnisse von Hochdichte-Genexpressionsanalyse mit der retrospektiven Validierung der identifizierten molekularen Signaturen und der prospektiven Evaluierung des onkogenen Potentials von humanem HCC in verschiedenen in-vivo sowie in-vitro Modellen. Hierbei soll insbesondere auch solche Signaltransduktionskaskaden untersucht werden, die gleichsam funktionelle Bedeutung in der Leberegeneration als auch der HCC Onkogenese haben. Dies soll uns erstmals in die Lage versetzen, ein genetisches Profil zu identifizieren, welches einen Risikogenotyp charakterisiert der mit dem HCC Rezidiv nach LDLT assoziiert ist.
