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Arbeitsgruppe: ATP-Bindungskassetten-Transporter im ischämischen Gehirn
Die Bluthirnschranke verhindert, dass körperfremde Substanzen in das Gehirn gelangen. Während die Bluthirnschranke im gesunden Gehirn einen Schutz vor toxischen Einflüssen aus der Körperperipherie bietet, behindert sie unter Krankheitsbedingungen das Eindringen pharmakologischer Wirkstoffe in das Gehirn. Unsere Arbeitsgruppe untersucht seit einigen Jahren die Rolle sog. ATP-Bindungskassetten (ABC)-Transporter an der ischämischen Bluthirnschranke. ABC-Transporter eliminieren bluthirnschrankengängige Substanzen aktiv aus dem Gehirn. Sie beeinträchtigen die ZNS-Passage pharmakologischer Wirkstoffe.

Wie unsere Gruppe zeigen konnte, werden ABC-Transporter nach einem Schlaganfall in koordinierter Weise auf der luminalen und abluminalen Membran ischämischer Endothelzellen reguliert, wodurch die Akkumulation pharmakologischer Wirkstoffe im Hirngewebe erschwert wird. Wir haben in unserem Labor Signalmechanismen identifiziert, die dieses Expressionsverhalten steuern. Bei der Regulation der Transporter spielt Apolipoprotein E (ApoE) eine Schlüsselrolle (Abbildung). Wir suchen augenblicklich Wege, durch Modulation der ABC-Transporter-Funktionalität die Akkumulation pharmakologischer Wirkstoffe im Gehirn zu verbessern und Schlaganfallerholung zu fördern.
 

Einfluss von ApoE


Abbildung. Einfluss von Apolipoprotein E (ApoE) auf die Hirnakkumulation des Neuroprotektivums FK506. Links: Blutkonzentrationen/ Rechts: Hirn-Blut-Konzentrations-Verhältnis von FK506, welches durch ELISA gemessen wurde. Beachte den mehr als 500%igen Konzentrationsanstieg des Neuroprotektivums im ischämischen Hirngewebe von ApoE-/--Mäusen, der durch verminderte Expression des ABCB1-Transporters bei ApoE-Defizienz hervorgerufen ist. In den Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass ApoE das Expressionsverhalten des Transporters über den ApoER2/ JNK1/2/ c-Jun-Signalweg steuert. Beachte die partielle Reduktion der Gewebekonzentration von FK506 nach Verabreichung von rekombinantem humanem ApoEε3. Daten sind Mittelwerte ± S.D. **p<0.01 verglichen mit ischämischem Wildtyp/ p<0.05 verglichen mit ischämischem ApoE-/-. Aus: ElAli A, Hermann DM. Sci Signal 2010; 3: ra72.
Publikationen

ElAli A, Hermann DM. Apolipoprotein E controls ATP-binding cassette transporters in the ischemic brain. Sci Signal. 2010; 3: ra72.

Hermann DM, Bassetti CL. Implications of ATP-binding cassette transporters for brain pharmacotherapies. Trends Pharmacol Sci. 2007; 28: 128-134.

Hermann DM, ElAli A. The abluminal endothelial membrane in neurovascular remodeling in health and disease. Sci Signal. 2012; 5: re4.

Kilic E, Spudich A, Kilic U, Rentsch KM, Vig R, Matter CM, Wunderli-Allenspach H, Fritschy JM, Bassetti CL, Hermann DM. ABCC1: a gateway for pharmacological compounds to the ischaemic brain. Brain. 2008; 131: 2679-89.

Spudich A, Kilic E, Xing H, Kilic U, Rentsch KM, Wunderli-Allenspach H, Bassetti CL, Hermann DM. Inhibition of multidrug resistance transporter-1 facilitates neuroprotective therapies after focal cerebral ischemia. Nat Neurosci. 2006; 9: 487-8.
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