Embryo-Implantation II: Invasivität des Trophoblasten
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Überblick
Schlaglichter:
- Die Einnistung des Embryos im Uterus ist ein biologisches Phänomen von großer Faszination: Sie ist nicht nur von ausschlaggebender Bedeutung für die Etablierung der Schwangerschaft sondern auch ein Modellfall für invasives Verhalten von Zellen überhaupt (hier: des Trophoblasten der Blastozyste), d.h. für eine charakteristische Eigenschaft von z.B. malignen Tumorzellen.
- Die Embryo-Implantation kann nur in Gang kommen, wenn simultan der Trophoblast der Blastozyste und das Partnergewebe, das Endometrium des Uterus, einen besonderen zellbiologischen Zustand erreicht haben: Invasivität im Fall des Trophoblasten, Rezeptivität im Fall des Endometriums.
- Serin-Proteinasen, die wir im Themenbereich (4) bearbeitet haben, sind von zentraler Bedeutung für die Auflösung der Blastozystenhüllen, nicht aber für die nachfolgenden Phasen der Implantation, d.h. die Anheftung des Trophoblasten und die Penetration durch das Uterusepithel. Dies haben unsere Proteinase-Inhibitionsexperimente in vivo gezeigt. Nach der Überwindung des Uterusepithels, d.h. bei der Invasion ins endometriale Stroma, können Matrix-Metalloproteinasen eine gewisse Rolle spielen.
- Für das Verständnis des Zellverhaltens des Trophoblasten während seiner Interaktion mit dem Uterusepithel und während der Invasion ins Stroma, das noch weitgehend unverstanden geblieben ist, müssen dagegen zellbiologische Erklärungen herangezogen werden. Um hier voranzukommen war es hilfreich zunächst zu erkennen, dass wir es mit einem zellbiologischen Paradox zu tun haben: Trophoblast und Uterusepithel etablieren bei der Implantation ihren ersten zellulären Kontakt vermittels ihrer apikalen Zellpole, obwohl einschichtige Epithelien eigentlich dadurch gekennzeichnet sind, dass ihre apikalen Zellpole nicht-adhäsiv sind. Wir haben für das Phänomen ein Erklärungsmodell entwickelt; es postuliert, dass die Grundprozesse Parallelen aufweisen zu einem anderen biologischen Phänomen, den epithelialen Fusionsprozessen in der Embryonalentwicklung. Bei diesen (und ebenso bei der Tumorzell-Invasion) spielt der Vorgang der sogenannten Epithel-Mesenchym-Transition (EMT) eine elementare Rolle. Wir haben postuliert, dass daher die Übertragung von Erkenntnissen über EMT-Vorgänge auf die Erforschung der Zellbiologie der Embryo-Implantation (und umgekehrt) von heuristischem Wert sein muss.
- Die detaillierte zellbiologische Analyse zeigt, dass beim Eintritt des Trophoblasten in den invasiven Zustand und beim Eintritt des Uterusepithels in den rezeptiven Zustand Änderungen in einem wesentlichen Parameter dieser beiden Epithelien, nämlich der apiko-basalen Polarität, von zentraler Bedeutung sind. Es wird von diesen Zellen keine komplette EMT vollzogen, aber es werden EMT-Elemente an strategisch entscheidender Stelle eingesetzt: partieller Verlust bzw. Destabilisierung dieser Polarität.
- Wir haben in-vitro-Systeme entwickelt, die es gestatten, diese Phänomene an menschlichen Zellen (Zell-Linien) zu untersuchen, ohne menschliche Embryonen opfern zu müssen: Adhäsions- und Invasions-Modelle unter Verwendung von Multizell-Sphäroiden und verschiedenen Arten von extrazellulärer Matrix. Eine Verwendung menschlicher Embryonen (z.B. überzähliger Embryonen aus in-vitro-Fertilisations-Programmen) für die Forschung halten wir dagegen für ethisch unvertretbar.
- Im Fall des Trophoblasten konnten so Einsichten in die Regulation des invasiven Verhaltens der Zellen in Abhängigkeit vom Differenzierungsstatus und von der Organisationsform des Zytoskeletts und in die Rolle physikalischer Eigenschaften verschiedener extrazellulärer Matrices gewonnen werden. Zwischen Trophoblast und seinem Wirtsgewebe ist eine delikate Wechselbeziehung zu beobachten: Der Trophoblast löst Veränderungen in der Organisation der Wirtszellen und der Matrix in seinem Kontaktbereich aus, und gleichzeitig reagiert er auch selbst sensibel mit Modifikation seiner Organisationsform auf den sich ständig ändernden Zell- und Matrixkontakt. Dies ist eine moderne Sicht des Invasionsvorgangs, die sich deutlich von der traditionellen Vorstellung unterscheidet, die vereinfachend von einer aktiven Rolle der invasiven Zellen und einer passiven des Wirtsgewebes ausging.
Liste der Publikationen
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