Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) gehört zu den aggressivsten Krebsarten. Besonders herausfordernd ist seine komplexe Tumormikroumgebung: Sie ist durch Sauerstoffmangel (Hypoxie), ein dichtes Stroma und eine stark unterdrückte Immunantwort geprägt. Diese Faktoren beeinflussen maßgeblich, wie Tumoren wachsen und wie das Immunsystem darauf reagiert.

Traditionell wurden solche komplexen Zusammenhänge häufig in Tiermodellen untersucht. Allerdings ist die Übertragbarkeit auf den Menschen begrenzt, und die Experimente gehen oft mit erheblichen Belastungen für die Tiere einher. Vor diesem Hintergrund wurde am Institut für Physiologie des Universitätsklinikums Essen bewusst ein anderer Weg gewählt.

Im Rahmen seiner Promotion entwickelte Yves Schild ein innovatives, vollständig humanes 3D-Tumormodell. Dieses sogenannte Tumor-CAF-Spheroidmodell kombiniert Tumorzellen mit patienteneigenen stromalen Zellen (krebsassoziierten Fibroblasten, CAFs) sowie menschlichen T-Zellen (Abb. 1A). Dadurch können zentrale Wechselwirkungen der Tumormikroumgebung realitätsnah und ohne Tierversuche untersucht werden.

Das Modell bildet die typische Struktur eines Tumors nach und entwickelt einen ausgeprägten sauerstoffarmen Kern (Abb. 1B). Dies ermöglicht es, die Rolle wichtiger Hypoxie-Signalwege, insbesondere HIF-1α, HIF-2α und HIF-β, gezielt zu analysieren. Die dafür notwendigen genetischen Veränderungen wurden in vitro direkt in humanen CAFs erzeugt und funktionell validiert (Abb. 1C).

Die funktionelle Relevanz des Modells zeigt sich unter anderem in der zeitabhängigen Analyse der T-zellvermittelten Tumorzellabtötung, die im System gezielt beeinflusst werden kann (Abb. 1D). Darüber hinaus weisen die Tumor-CAF-Spheroide eine veränderte immunologische Umgebung auf, unter anderem mit erhöhter Galectin-9-Expression (Abb. 1E).

Passend dazu zeigt die Analyse der T-Zellen nach Co-Kultur eine veränderte Aktivierung, erkennbar an einem reduzierten TNFα-/HIF-1α-Verhältnis (Abb. 1F). Diese Ergebnisse belegen, dass das Modell nicht nur die räumliche Struktur, sondern auch zentrale immunologische Funktionen der Tumormikroumgebung realistisch abbildet.

Beitrag zum Tierschutz (3R-Prinzip)

Das entwickelte Modell leistet einen bedeutenden Beitrag zum modernen Tierschutz in der Forschung. Im Sinne des Replacement-Prinzips werden Tierexperimente vollständig vermieden, da alle Untersuchungen in einem humanen in-vitro-System erfolgen. Gleichzeitig ermöglicht das Modell im Sinne der Reduction eine präzise Voruntersuchung potenzieller Therapien, wodurch die Anzahl notwendiger Tierversuche in späteren Studien deutlich reduziert werden kann. Darüber hinaus trägt es im Sinne des Refinement dazu bei, belastende experimentelle Verfahren wie Langzeit-Tumorstudien oder invasive Eingriffe vollständig zu vermeiden.

Bedeutung für Forschung und Medizin

Mit diesem Modell steht ein skalierbares, reproduzierbares und klinisch relevantes System zur Verfügung, das komplexe Tumor-Immun-Interaktionen realistisch abbildet, ganz ohne Tiere. Es eröffnet neue Möglichkeiten, Krankheitsmechanismen besser zu verstehen und gezielt Therapien zu entwickeln.

Die Arbeit zeigt eindrucksvoll, dass exzellente biomedizinische Forschung und konsequenter Tierschutz kein Widerspruch sind, sondern sich gegenseitig stärken können.